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作者:陈百成(医院) 随着高新科技在医学领域的渗透，半月板损伤的诊断、治疗都有了很大的进展。半月板损伤导致关节软骨退变发生骨关节炎已成为定论，如何治疗半月板损伤从而避免关节退变的发生仍然是摆在学者面前重要的课题。半月板损伤的手术治疗在临床上应用已比较广泛，但大部分学者仍然应用半月板切除、修整、缝合等技术，尽管如此，大量文献报道，仍然存在术后关节退变的发生，所以半月板损伤治疗后如何尽量达到原半月板的功能，避免并发症的发生仍然是摆在我们面前的一个难题。世界上众多学者多年来对半月板治疗的研究提出了不少的新的看法、新的观点和新的技术，本文就膝关节半月板损伤的治疗进展综述如下。 1、非手术治疗 非手术疗法主要治疗Stotle0级，I级、Ⅱ级半月板损伤，其主要目的是缓解或消除症状，尽可能恢复关节功能。临床上常用的非手术方法有患肢制动、减少运动量、应用关节软骨修复药物、以及中医中医治疗等，但有些患者保守治疗效果不佳，仍需手术治疗。 2手术治疗 2.1半月板切除术 半月板切除术后其稳定功能、传导负荷功能、调节关节压力、促进关节软骨营养等功能均有所减退，从而必然导致骨关节炎的发生。因此，应尽量减少半月板切除部分，尽可能避免半月板全切除术，但是即使只是切除半月板周围部分，绝大部分完好，也仍然会对半月板承载负荷造成一定的影响。长期随访研究表明，半月板部分切除术后仍会造成关节软骨退变，而且部分切除术后半月板受力不匀，可以导致半月板其他部位新的撕裂，从而需要再次治疗。尽管如此，半月板部分切除术仍然是临床应用非常广的一种手术技术。Kessler等认为对不适合修补的半月板撕裂，如半月板无血运区损伤，则仍需考虑行部分切除术。半月板撕裂后是否适合修补，其撕裂类型也是重要因素，通常放射状、水平状等撕裂难以愈合，此时行部分切除术为临床常见治疗方法。 2.2半月板修补缝合术 近年来，半月板损伤后缝合治疗的方法越来越受到临床医生的接受，但不是所有半月板损伤都适合缝合，它有其严格的适应证。目前被广泛接受缝合的适应证为(1)半月板撕裂位于半月板周边的10％～30％；(2)损伤类型是完全垂直的纵向撕裂长度＜10mm；(3)损伤的半月板不伴有半月板的退变或缺失；(4)损伤必须在急性期；(5)半月板撕裂有稳定的膝关节或者同时行韧带重建者。关节镜下半月板缝合技术包括Outside-In技术(从外向内缝合技术)、Inside-Out技术(从内向外缝合技术)、All-Inside(全关节内技术)。还有Fast-Fix技术、可吸收半月板螺钉技术(CLEARfix技术)、可吸收半月板箭技术(MeniscusArrow技术)等。Horibe等报道二次关节镜下探查，发现由内向外缝合修补技术的愈合率高达73％。Ashraf等通过对41例患者的长期随访表明由内向外缝合是一种安全的手术方法，具有良好的临床疗效。但Anderson等报道显示，由内向外缝合修补技术存有腓总神经损伤的风险。由外向内缝合，主要是用于缝合半月板的前角，以及用于缝合半月板替代结构，如胶原半月板植入物。Ahn等报道采用改良的由外向内缝合修补技术（垂直缝合），疗效良好。Chong等报道提出简化的由外向内缝合修补技术，也取得不错的疗效。Konan报道采用全关节内缝合技术修补半月板，愈合率为94％。ChiangCW等通过对31例采用Fast-Fix技术的全关节内缝合的患者3年的随访结果显示优良率达到了97％（30/31）。Siebold等认为采用半月板箭钉缝合修补半月板，随访6年显示预后良好。Kim等采用半月板锚钉修复半月板后角撕裂，随访2年显示半月板愈合良好，且有效延缓了软骨退变。但Olufemi等认为，半月板箭钉缝合技术与传统的缝合相比，并没有明显的优越性。另外，SusanMayor等认为存在退变的半月板撕裂，手术缝合效果与非手术效果相比没有明显差异。 半月板损伤缝合治疗对发生在半月板外1/3的血供区，治疗效果满意，而半月板红白区或白区的损伤，即使能够缝合，由于血供影响而愈合能力很差，失败率较高。但李强等人实验证实同种异体肌腱缝合半月板无血供区损伤能促进损伤愈合。半月板的微循环状况直接影响到半月板损伤的修复，改善损伤区的血供是促进半月板愈合的关键。目前研究的重点是如何促进半月板无血运区损伤的愈合。 2.3促进半月板愈合的方法 无血运区半月板并非完全惰性组织，在一定条件下（如电刺激）可刺激无血运区裂伤产生愈合。增强无血运区半月板愈合的方法有建立血管通道的环钻术，纤维血凝块的植入，以及通过锉磨半月板表面和周围滑膜，刺激各种细胞活素产生，从而促进半月板愈合。另外，细胞因子在组织愈合过程中起非常重要的作用。生长因子如血小板衍生生长因子、转化生长因子(TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生长因子(IGF-1)等影响半月板细胞新陈代谢，这些生长因子正被应用到组织工程的研究。目前认为TGF-β是诱导MSCs向软骨细胞分化的主要细胞因子，能够促进软骨细胞分泌蛋白聚糖和Ⅱ型胶原，并保持软骨细胞表型稳定.Pangborn等使用半月板细胞进行单层培养，向其中添加了各种生长因子，结果显示TGF-β也是最具优势的细胞外基质形成因子。在MSCs向软骨细胞分化过程中起重要作用。Gunja等基于组织工程学支架的方法促进半月板愈合，证实在半月板细胞被培养在多聚乳糖支架上，在含bFGF的条件下培养4周后，细胞数增加25％。叶川等人证实bFGF、TGF-β、IGF-1单独使用均可体外扩增人胚半月板细胞。最佳效应浓度联用时，bFGF、TGF-β、IGF-1的扩增效果优于各自单独使用，可用于体外大量扩增种子细胞。 3、半月板重建 3.1半月板异体移植 同种异体半月板移植术可重建半月板，从而恢复膝关节正常生物力学环境，避免半月板切除术引起的载荷传导紊乱，延缓关节退变。目前异体半月板移植的适应证为＞50岁年轻患者，既往接受过半月板切除术、术后半月板缺损部位始终疼痛，关节稳定、力线较好，软骨退变较少(＞ICRSⅢ级)且软骨缺损局限。Fukushima等报道的近期随访研究显示,异体半月板移植术后患者满意率高达95％。Ha等报道在异体半月板移植术后2年探查移植物,75％移植物出现挤压变形，但无关节软骨退变，膝关节功能评分达到优良。Hommen等报道异体半月板移植术长达10年的随访研究,通过二次关节镜探查,发现内侧半月板移植失败率为20％，外侧半月板失败率为50％,66％患者出现关节间隙狭窄。所有移植的异体半月板较移植时均有缩小，但90％患者膝关节功能较术前均有所改善。根据文献报道，失败率在9％和44％之间，外侧半月板移植手术失败率明显高于内侧，内侧半月板失败率与前交叉韧带的状态呈正相关。总体来说，同种异体半月板移植术中短期效果肯定，远期疗效尚需大量研究证实。 3.2半月板自体移植 目前，半月板自体移植的文献报道较少。JBruns等报道将羊的半月板切除后用肋软骨膜代替，结果显示移植的半月板和正常半月板之间未见显著差异。李家元等也报道对家兔进行肋软骨移植术后第3个月形成的半月板在形态、组织构成及材料性能方面接近正常半月板,具有阻止关节退变的作用。Johnson等报道对5例患者使用自体半腱肌、髌腱重建半月板，随访2年发现手术效果不理想，仅有1例得到改善。Kobayashi等报道将兔半月板前角碎块用筋膜包裹后植回前角。12周后碎块组织融成整体。DaiZ等建立了半月板体外器官培养模型（三明治猪模型），体外培养2-6周后观察到碎块组界面修复能力强于整块组。因此半月板碎块的修复方法受到了学者们的青睐。目前自体移植还有很多问题待解决，如移植物的选择，病例报道较少，缺乏长期随访结果，移植物的固定尚无统一标准，还有细胞因子应用等问题有待解决，相信随着科技的发展，以上问题会逐步得到解决，自体移植物重建修复半月板会有广阔前景。 3.2组织工程化修复 3.2.1种子细胞 由于半月板移植效果不好，越来越多的人开始研究半月板的组织工程化修复。理想的半月板替代组织应是外2/3为Ⅰ型胶原，内1/3为Ⅰ型胶原和Ⅱ型胶原（二者比例为2∶3）；必须能够承受正常关节运动中的压应力和弹性张力，防止关节软骨退变，恢复半月板正常功能。组织工程半月板构建的主要步骤是首先构建支架，然后将细胞接种于支架上，调控细胞-支架复合物，使之产生细胞外基质（extracellularmatrix，ECM），最终形成有功能的半月板组织。目前半月板组织工程学的研究主要围绕半月板种子细胞和半月板支架展开。半月板组织工程的种子细胞主要有自体半月板纤维软骨细胞、组织细胞（成纤维细胞、关节软骨细胞）、干细胞（滑膜源性干细胞、BMSCs、脂肪来源干细胞(ADSCs)、胚胎干细胞）等。人BMSCs有很强的自我增殖和向纤维软骨细胞分化能力，是理想的半月板组织工程种子细胞来源。目前公认有效的软骨分化培养基包括抗坏血酸、地塞米松、胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸、L-脯氨酸和丙酮酸钠；TGF-β1、TGF-β3、BMP-2、BMP-6、IGF-1等细胞因子也有助于BMSCs向软骨细胞分化。BMSCs仅有一小部分具备向软骨细胞分化的能力。卢华定等人比较了自体与同种异体BMSCs移植对半月板无血运区损伤修复的影响，结果显示BMSCs移植可促进半月板无血运区损伤的愈合，同种异体骨髓基质细胞移植修复半月板无血运区损伤发生免疫排斥反应的机率较低。在正常的生理修复过程中，关节软骨或半月板损伤后的组织再生，其细胞主要源自于滑膜。与BMSCs相比，SMSCs具有更优的成软骨分化潜能，在关节修复过程中可以分化成为与原来组织结构类似的组织类型。目前认为促进SMSCs向软骨分化的细胞因子主要有BMP-2、BMP-7、TGF-β等。ADSCs因其来源广泛、易获得等优点，已广泛应用于软骨组织工程.有文献报道用SOX-9作用于大鼠ADSCs，可成功诱导大鼠ADSCs向软骨细胞分化。但目前ADSCs应用于软骨组织工程依然面临很多问题，如ADSCs的成软骨效率有待提高，ADSCs构建的软骨组织效果不如BMSCs理想等。组织工程胚胎干细胞的使用可以解决目前成体干细胞所带来的各种问题，其最大优势在于具有非常强大的增殖能力和多向分化潜能。Hegert等发现鼠或人ESCs以微团组织块形式培养，可以向软骨细胞分化。亦有研究发现采用适当机械刺激可使这些细胞向软骨细胞谱系分化。添加TGF-β3和BMP-2可使胚胎干细胞产生以Ⅰ型胶原组织为主的纤维软骨结构。但迄今尚未找到促使胚胎干细胞特定地向纤维软骨细胞分化的方法。此外，胚胎干细胞的应用还存在来源困难、移植后可能形成畸胎瘤等问题。 3.2.2半月板支架 半月板组织工程支架材料是指能与组织活体细胞结合并能植入人体的材料，是组织工程半月板的最基本构架。按照支架材料来源分为天然支架和人工支架。天然支架材料包括胶原、小肠黏膜下层、细胞纤维蛋白胶等，人工支架材料包括聚乳酸（PLA）、聚羟基乙酸（PGA）、L-聚乳酸（PLLA）、聚氨酯类可降解支架、凝胶类支架。理想的支架材料应具有以下特征，良好的生物相容性：高孔隙三维结构，用于细胞生长及营养物质输入和排泄；可降解性：可供细胞粘附、生长，不易从缺损区脱落；生物力学机械性等。遗憾的是迄今为止，仍没有一种材料被认为是最理想的，寻求一种具有良好的细胞相容性，可控制的降解率并具有一定的生物力学强度的支架材料是半月板组织工程的难题。最近在组织工程化半月板支架材料的结构研究中发现，可以通过三维纤维沉积技术来改变支架结构、孔隙率和共聚体的沉积，这样的支架材料可以更好模拟组织的生物力学性能。随着分子生物学与生物材料学的发展，更多的半月板支架材料会不断被研发出来，可以促进组织工程化半月板早日应用于临床。 目前国内外研究热点在于：种子细胞选择及其软骨分化潜能研究，支架材料选择及其机械力学性能研究，细胞培养过程中细胞因子作用机制研究，修复过程的临床随访等。未来可能出现突破性进展的研究方向包括：①寻找更符合生理过程、易于培养和定向软骨分化能力强的种子细胞；②探索该种子细胞向软骨，尤其是向纤维软骨细胞分化的必要细胞因子，并揭示分化过程中的具体机制；③寻找可塑性强、无抗原性、可降解、力学性能接近正常半月板的支架材料。此外，将种子细胞、细胞因子和支架材料更好的结合，更好的促进种子细胞增殖成为真正的具有很好的结构功能的纤维软骨是未来最有前景的研究方向。 几十年来，尽管MRI和关节镜技术的成熟，半月板的诊断和治疗都有了很大的改变。但经过治疗的半月板仍未达到正常半月板的结构和功能，如何提高半月板术后的临床效果，恢复半月板真正的各项功能仍然是我们继续努力研究的目标。 |
